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男性節育藥研究的概況和前景如何?

不僅男子,而且很多婦女也十分關心和盼望由男子分擔避孕的責任。
         
    20多年來,有關男性節育藥的研究是圍繞著下面幾個環節進行的,不過都沒有取得理想的結果。
     
    (1)抗精子發生藥。因為精子是男性生育力的根本,尋找藥物阻止精子的生成無疑是一個理想的途徑。從理論上說,這些抗精子發生藥物只應針對生精上皮,而不能影響間質細胞分泌雄激素的功能;應該具有毒性小、起效時間短、維持效果恒定、可恢復性好和不引起精子染色體畸變等性能。但至今尚未發現任何可供臨床應用的藥物。
     
    除了棉酚外,其它藥物的毒性就更大了,根本不可能用於臨床。如抗腫瘤藥物烷化劑(氮芥等)、硝基?喃類(?喃坦丁等)和幾乎所有的抗腫瘤藥都有可能對精子發生有抑制作用。
     
    (2)激素類男用避孕藥。由於下丘腦-垂體-睾丸軸系在生精過程中起重要的調控作用,因此,可以採用抑制垂體促性腺激素分泌的辦法來抑制精子的生成,主要問題是身體內雄激素的分泌也會受到抑制。除非所用的藥物本身在就具有雄激素活性,否則就要補充雄激素,以維持正常的性欲和性功能。
     
    "明知山有虎,偏向虎山行"。科學家們經過二三十年艱苦卓絕的奮鬥,還是研製出幾種比較理想的男用甾體避孕藥。正如女性甾體避孕藥有單方的(僅含雌激素或孕激素)和複方的(雌激素和孕激素聯合作用),男用甾體避孕藥也有僅含雄激素的單方製劑和含雄激素和孕激素的複方製劑。
     
    單方製劑中,目前常見的是庚酸睾酮,它是一種長效雄激素。每針含200毫克,每週注射一次。世界衛生組織在澳大利亞、芬蘭、法國、瑞典、英國、美國、中國7個國家組織了10中心臨床研究。這項研究包括三個階段:給藥抑制精子生成,確定藥物維持無精子症效果,停藥觀察恢復生精情況。在第一階段,平均用藥後120天,271名受試者中157名成為無精子者。在第二階段,這些無精子者繼續用藥維持達12個月,其間有一名受試者的妻子懷孕,這種避孕效果是非常理想的,可與女性甾體避孕藥相比美。用藥過程中所發現的副作用,僅為少數人出現痤瘡,體重增加等。在第三階段,停藥後一個月內,所有受試者的精子數目恢復到正常水準。在試驗中,大約30%男性不能達到無精子症,在精液中尚殘留1-20百萬精子/毫升。有趣的是,中國受試者中未能達到無精子者僅占9%,大大低於西歐國家(40%),這可能是由於種族差異。世界衛生組織還打算進一步研究,在精液中殘存的這少量精子是否能使婦女受孕,目前正開展第二批臨床實驗。
     
    複方製劑中,200毫克長效醋酸甲孕酮(DMPA)配伍200毫克庚酸睾酮是研究較多的的一種男用針劑。長效醋酸甲孕酮是一種孕激素,它可以抑制正常男性促性腺激素的分泌,這樣在抑制生精的同時,抑制了睾酮(雄激素)的分泌,這會造成性欲降低和陽痿,所以必須同時使用長效睾酮製劑,補充由睾丸自然產生的雄激素,臨床實驗證明,每月一針,3個月已使50%的男性達到無精子者,其餘受試者仍然在精液中殘留少量精子,停止用藥後,精子計數很快恢復到治療前水準。
     
    在研究中,人們發現庚酸睾酮有一個缺點,使用後血液中濃度不穩定,波動較大,剛注射後形成一個峰值。這種脈衝釋放可能會刺激那些對男性避孕藥有抵抗性的人重新產生精子。科學家們又發展了一些新型睾酮製劑,例如:19-去甲睾酮酯,長效睾酮酯(20AET-1)等。它們的雄激素活性更強,體內維持時間更長,而且血中水準比較穩定,不出現剛注射後超生理水準峰值。
     
    縱觀未來,男用甾體避孕藥有可能成為一種安全、有效、可逆的抗生育藥。
     
    (3)抑制素,這是由睾丸曲細精管中的支持細胞分泌的,現已分離、純化並搞清了其分子結構。它能選擇性抑制卵泡刺激素,而不影響黃體生成素。但因純結晶標準品很少,日前很難獲得足以進行抗生育研究所需的大量抑制素,故其作用尚不清楚,有待深入研究。
     
    (4)促性腺激素釋放激素,這是下丘腦釋放的一種小分子?類物質,由10個氨基酸組成。它的功能是調節垂體分泌的黃體生成素和卵泡刺激素。人垂體釋放黃體生成素是脈衝式的,間歇約為1-2小時,這是下丘腦促性腺激素釋放激素脈衝式釋放的結果。黃體生成素的脈衝式釋放對睾丸間質細胞功能的維持十分重要,從而保證了睾酮的分泌,睾酮又能維持生精過程。
     
    近年來合成了一些高效類似物,其中包括激動劑和拮抗劑兩類,當與睾酮合併用藥時都能達到抗生育效果,但都不能達到無精。男子用微泵連續輸注激動劑等方法時能達到抗生育效果。但問題是,使用激動劑之初時,垂體及睾丸功能先興奮,然後才被抑制。而使用其拮抗劑則更合理,因為它是通過競爭黃體生成素釋放激素在垂體受體而起作用的,並無初期的興奮現象。用藥後睾丸可明顯縮小,生精受阻,但這種變化是可逆的。看來拮抗劑的遠景較佳,當然也須補充睾酮以維持性欲、勃起、性徵和有關代謝。
     
    (5)抗精子成熟藥,其優點是作用於睾丸之後,所以用藥後作用迅速,精子數目不減,但無受精能力,停藥後恢復也快。這是因為精子在附睾成熟後貯存於附睾尾部,但仍無活動力。僅在射精時精子表面受體與精漿中特異蛋白質結合後,才具有充分的活力和受精能力。如α-氯代甘油、α-氯丙二醇、6-氯代去氧葡萄糖和5-硫-D-葡萄糖。具有類似作用的還有能與鈣調節蛋白結合的藥物。但α-氯代甘油等都具有嚴重的毒副作用,無法用於臨床。
     
    磺胺藥如磺胺水楊?和其它帶?啶環的磺胺藥均可引起可逆性男性不育。這一作用是臨床服藥過程中,發現病人伴發不育時發現的,但口服量大,機制尚不明確,副作用較多。動物試驗表明有可能
作用在睾丸後的附睾部位,干擾了精子的成熟、活動力或受精能力。
     
    (6)雷公藤總?,其副作用比粗製劑明顯降低。動物實驗和少量臨床觀察均發現其具有可逆性抗生育作用,主要副作用是白細胞減少。已經分離出4個有效單體,有可能成為棉酚類新男性節育藥。
     
    (7)其它藥物,如1-代咪唑類,是一類當天口服有效的男用節育藥,口服後可迅速出現於精漿,並抑制精子活動。如酮康那唑,口服後4小時可使精子失去活力,副作用包括中樞抑制、催吐及抑制睾酮合成。美國科學家從野葫蘆科噴瓜中提取出一種簡便有效的男性口服避孕藥,口服30分鐘使精子活動力明顯下降,但不改變精子形態,可維持6-8小時,已獲得專利。在印度有幾種抗精子藥正進行動物試驗,其中包括一種蠍毒液中的成分。
     
    總之,男性節育藥的研究離成功還十分遙遠,特別是目前在男性節育藥研究中投入的經費只及女性的十分之一,這就使這項任務面臨的困難更大。
     
    (8)精子生成基因,旅英中國學者馬昆1993年首次分離出負責控制生成精子的基因(已命名為馬昆基因)。這個基因的發現不僅是走向通過DNA分析法而診斷男性不育症的重要一步,醫生還可以通過基因治療糾正有缺損的基因,從而達到治療不育症的目的,也可以通過關閉這個基因而達到避孕的目的。所以為男性避孕提供了一個新途徑。
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